Pada awal abad ke-22, sebuah perusahaan “raksasa” Buy N Large (BnL) menguasai perekonomian di Bumi, termasuk pemerintahan. Akibat dipenuhi sampah yang tidak didaur-ulang, maka Bumi menjadi sangat tercemar oleh sampah-sampah elektronik, sehingga kelangsungan hidup manusia menjadi terancam. Untuk mencegah kepunahan manusia, Shelby Forthright (Fred Willard) selaku CEO Buy N Large, melakukan pengungsian massal dari Bumi selama lima tahun di atas armada kapal luar angkasa eksekutif bernama Axiom yang menyediakan setiap keperluan manusia, dan dilengkapi dengan robot-robot yang semuanya berjalan secara otomatis untuk melayani kebutuhan manusia.
Ratusan-ribu unit robot penghancur sampah yang dinamai dengan WALL•E ditinggalkan di Bumi untuk membersihkan Bumi. Robot-robot tersebut diprogram untuk memadatkan dan menumpuk sampah-sampah elektronik yang telah memenuhi seluruh daratan di Bumi, agar memudahkan untuk peleburan.