Saat keluarga Littles pergi ke panti asuhan untuk mengadopsi anggota keluarga baru, seekor tikus muda menawan bernama Stuart terpilih. Meskipun George awalnya tidak ramah terhadap saudara barunya, kucing keluarga, Snowbell, bahkan kurang antusias untuk menjadikan tikus sebagai “tuannya” dan berencana untuk menyingkirkannya. Melawan kesulitan-kesulitan ini, Stuart memutuskan untuk menghadapinya dengan keberanian, cinta, dan keberanian sebanyak yang dia bisa kumpulkan. Dengan melakukan hal ini, ia menunjukkan kepada keluarga baru tercintanya bahwa hal-hal besar sebenarnya bisa datang dalam bentuk kecil.